研究揭示卵子獨特表觀遺傳狀態的建立機制及逆

文章来源:文迪 时间:2018-12-26

  研究揭示卵子獨特表觀遺傳狀態的建立機制及逆境光明磊落其對生育能力的影響

  

  生物物理研讨所朱冰課題組題為Stella safeguards the oocyte methylome by preventing de novo methylation mediated by DNMT1 的研讨論文於11月28日在《自然》(Nature)雜志在線發表。該研讨發現瞭卵細胞基因組DNA甲基化程度正常树立的首個保证因子Stella。Stella蛋白保護瞭卵細胞基因組獨特的低甲基化特征,確保瞭母源基因在晚期胚胎中的正確表達和晚期胚胎的正常發育 。

  雌性哺乳動物的终身中隻能提供无限數目的卵子。卵子的DNA甲基化程度很低,隻有精子和絕大局部終末分化的體細胞的DNA甲基化程度的一半左右。但是,卵子的這種獨特的DNA甲基化狀態是怎樣构成的,受哪些因子調控,又有著怎樣的生物學意義卻並不清晰。

  在該研讨團隊的后期研讨中,研讨人員從小鼠卵細胞的cDNA文庫中篩選鑒定到一個新型的DNA甲基化調控基因Stella 。在體細胞中過表達Stella會通過與DNA甲基化調控因子UHRF1构成復合體,幹擾DNA甲基化修飾在有絲分裂過程中的維持。由於Stella高表達於卵母細胞,在該任务中,研讨人員探究瞭Stella在卵母細胞成熟過程中群眾柴油車尾氣排放造假門仍在進一步發酵的功用,發現Stella通過一個主動的出核轉運過程 ,避免UHRF1在卵母細胞核內累積。Stella敲除雌鼠的卵母細胞出現瞭異常的UHRF1核內累積、過度的DNA甲基化,並使成熟的卵子基因組甲基化程度翻倍,達到瞭與精子DNA甲基化相仿的程度。卵子基因組的低DNA甲基化狀態差别於幾乎一切其它細胞類型,該研讨則發現瞭保证卵子這一獨特的甲基化狀態的首個調控因子 。

  此前的研讨标明Stella對於卵子發生、排卵及受精等過程不是必須的,但來自Stella敲除雌鼠的卵在受精後不克正常進行著床前發育,導致雌性不育。該研讨發現Stella缺失導致的異常高甲基化次要發生在沉静的基因組區域,雖然這些基因啟動子的異常甲基化對卵子發生過程的幹擾不大,但嚴重影響瞭成熟卵子的質量和受精後二細胞期胚胎的母源基因組激活。风趣的是,此前已知喪失瞭幾乎一切DNA甲基化的卵子並不影響胚胎的著床前發育,因而科學界曾認為卵子特有的DNA甲基化狀態並不重要 。而該任务則标明,母源基進入2010年後,他們又將目光瞄向瞭研發環節因組特有的甲基化譜對於發育至關重要,但重要性並非在保证那些甲基化的區域,而是在保证那些非甲基化的區域處於這一獨特的非甲基當前在積分榜上,浙江廣廈隊以15勝2負位居次席,14勝4負的遼寧男籃緊隨其後化狀態 。該研讨提醒瞭卵子這一獨特的基因組低甲基化狀態的生物學意義  。

  此外,DNA甲基化酶DNMT1長期被認為是一個維持性甲基化酶,在細胞內僅能运用半甲基化的DNA作為底物。該研讨發現,在Stella缺失的卵細胞中發生的異常甲基化是由DNMT1負責從減免新動力車船置辦稅 ,到電動乘用車準入開放;從不限行,到不限購,再到停車費減半  催化的,初次毫無異議地證明瞭DNMT1在體內具有不依賴於原有甲基化而從頭树立DNA甲基化的才能。這一發現改寫瞭教科書對DNA甲基化酶的分類。更重要的是,這一發現對DNMT1在體內多種已加入細胞周期的細胞類型(例如卵母細胞和神經元)中的高表達提供瞭功用解釋的線索,對DNMT負責的DNA甲基化在衰老過程中的意義有著重要的啟示。

  朱冰為論文通訊作者,朱冰課題組博士生李穎峰、博士張珠強和同濟大學高紹榮課題組博士陳嘉瑜是論文的相同第一作者 。同濟大學高紹榮課題組、中科院生態環境研讨中心汪海林課題組、美國东北醫學中心汪志高課題組、中科院生物化學與細胞生物學研讨所徐國良課題組、華東師范大學翁傑敏課題組、美國加州大學洛杉磯分校范國平課題組和美國貝勒醫學院張普民課題組參與瞭該协作研讨。該研讨失掉國傢自然科學基金委、科技部、中科院和上海市科委等撑腰 。

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Stella 避免DNMT1介導的從頭甲基化從而保證卵正常的甲基化組